Když španělské koloniální vojáci začali dobytí Peru, Cuzco byl jeden z bašt moci v incké říše. Jeho obyvatelé se zuřivě bránil, dvojnásobnou město přešel z ruky do ruky, než Inkové ustoupil v roce 1536. Katolická církev reagovala velmi vážně na výstavbu katedrály v tak důležité koloniálního města v regionu. Katedrála Santo Domingo, to je voláno katedrálu Nanebevzetí Panny Marie, byl postaven s péčí a důrazem na detail, a pokračující výstavbě více než jedno století. Dnes je katedrála je jednou z nejvýznamnějších a nejpopulárnějších turistických destinací v Cusco, a protože jeho velký význam v dějinách města, a protože jeho krásné architektury.

Při příjezdu španělští dobyvatelé v Cuzco, nejdůležitější a prominentní chrámy ve městě, byla Coricancha - chrám zasvěcený bohu slunce Inti. Mnoho historiků věří, že toto bylo nejposvátnější chrám v incké říše. Španělé se rozhodli na místě chrámu Inků stavět svou katedrálu, a používá zároveň většinu stavebních materiálů, prochází chrám Coricancha. Dnes mohou návštěvníci ještě vidět malé množství zničených stěn chrámu Inků v zadní části katedrály.

Malý kostel, známý jako Triumph církev, postavený v roce 1536, krátce poté, co bylo město dobyto. Ale jakmile se španělské orgány v těchto oblastech založená, město začalo budovat mnohem grandiózní a impozantní katedrálu. Plány byly vypracovány španělský architekt Juan Miguel de Veramendi. Katedrála byla postavena v gotickém a renesančním slohu, který byl typický pro španělské církevní architektury v té době. Ačkoli tam jsou některé známky přítomnosti Inků vlivu v náboženské symboliky budovy, včetně hlavy jaguára na hlavní dveře katedrály. Stavba katedrály začala v roce 1559. Většina populace Inků byl použit pro těžkou práci při stavbě chrámu.

Po celá staletí, katedrála stala domovem několika významných náboženských artefaktů, včetně slavné sochy Černého Krista, který je potemnělé pomocí svíček pro několik století. Předpokládá se, že tato socha pomohla kostel přežít a setrvat po ničivém zemětřesení v roce 1650. Na pravé straně je velká věž katedrály zvon Maria Angola Bell, 2 metry vysoký, váží cca 6 tun. Jeho vyzvánění může být slyšet na vzdálenost dvacet mil. Katedrála držel působivou sbírku umění trvat několik století, včetně malby v roce 1650, které jsou nejstarší ve městě.